Historie ostrova Santorini (původně Théra) se datuje k době neolitu, kdy dochází k provnímu osídlování oblasti. Kolem roku 2000 př. n. l. se zde usadili Mínojci z Kréty a vybudovali vzkvétající město Akrotiri, známé svými vícepatrovými domy a vyspělou architekturou. Kolem roku 1 600 př. n. l. přichází jedna z nejsilnějších sopečných explozí v dějinách, která způsobila propad středu ostrova do moře, čímž vznikla dnešní kaldera. Katastrofa doprovázená vlnami tsunami pravděpodobně přispěla k zániku mínojské kultury. Kolem roku 1300 př. n. l. se zde usadili Féničané a později Dórové, kteří založili město Starověká Théra. Následuje Benátská éra (1207–1579), ze které pochází i dnešní jméno ostrova – Santorini (podle místního kostela zasvěceného Sv. Ireně (Santa Irini). Mezi léty1579–1821se ostrov stává součástí Osmanské říše. Po řecké válce za nezávislost se Santorini v roce 1830 stává součástí nového řeckého státu.
Během 2. světové války ostrov prošel velmi pohnutým obdobím pod okupací mocností Osy. Od roku 1941 byl ostrov pod italskou kontrolou. Italové zde udržovali posádku a využívali strategickou polohu ostrova v Egejském moři. Po kapitulaci Itálie v září 1943 převzalo kontrolu nad ostrovem nacistické Německo. Německá přítomnost se zaměřovala na opevňování ostrova proti případnému vylodění Spojenců. Námořní blokády a zabavování zásob okupanty vedly k velké chudobě a hladu místního obyvatelstva. Nejvýznamnější vojenskou akcí na ostrově byl útok britských speciálních jednotek v dubnu 1944, kdy cílem bylo zničení německou radiostanici a pozorovatelnu na vrcholu hory Profitis Ilias, která monitorovala pohyby spojeneckých lodí a letadel. V reakci na tento útok Němci popravili pět místních obyvatel jako varování před další spoluprací s odbojem. Němci ostrov opustili v říjnu 1944 v rámci celkového ústupu z Řecka. Válka po sobě zanechala vyčerpanou ekonomiku a zdecimované obyvatelstvo. Další pohroma přichází na ostrov v roce 1956 - ničivé otřesy země o síle 7.8 stupně, které zdevastovaly vesnice Fira a Oia, což vedlo k masivní emigraci obyvatel.
Od 70. let 20. století se ostrov transformoval v jednu z nejluxusnějších a nejnavštěvovanějších turistických destinací na světě.